Б.Е. Вотчал писал: "Врач никогда не сможет эффективно помочь больному, если будет следовать только одной заповеди клятвы Гиппократа - не навреди, и забудет о другой - помоги..."
Когда врач отходит от принятого шаблона, немного изменяет стандартную процедуру, чтобы попытаться помочь конкретному больному, это называется лечением. Однако если он продолжает пробовать новый подход на нескольких пациентах, он уже занимается научно-исследовательской работой.
Часто люди непосвященные называют «подопытными кроликами» тех, на ком испытывают лекарства, Те же, кто имеет хоть малейшее представление о современных клинических исследованиях, знают: у потенциальных участников есть аргументы не только «против», но и «за». Причем последний часто оказывается весомее. Для многих наших больных участие в международных клинических исследованиях — это возможность бесплатно получить передовое лечение, новейшие лекарства, а иногда и единственный шанс спасти свою жизнь.
Каждый день мы слышим об открытиях и успехах в области разработки новых лекарственных средств, новых свойств уже известных препаратов. Количество лекарственных средств, имеющихся сейчас в распоряжении врачей, измеряется десятками и даже сотнями тысяч. В РК зарегистрировано и внесено в Государственный реестр около 900 лекарственных средств, в России - 3000, а в ФРГ и Великобритании — более 50 000. Общее количество имеющихся в разных странах препаратов и различных их комбинаций превышает 200 000. Число лекарственных средств особенно быстро возросло за последние годы. Еще 20-30 лет тому назад 60-80% применяющихся в настоящее время препаратов не были известны или не использовались. Практически все новые лекарства, новые режимы лечения проходят клинические испытания, прежде чем Минздрав даст разрешение на их использование. Без клинических испытаний нет прогресса в лечении всех болезней.
В проведении клинических исследований принимают участие много сторон: это пациент, врач-исследователь, компания-спонсор, финансирующая проведение исследования, контрактно-исследовательские организации, регуляторные органы, комитеты по этике.
Давайте рассмотрим клинические исследования с позиций каждой стороны.
«Компания-спонсор» Как разрабатывается лекарство?
Полный цикл разработки препарата до того, как он попадает в аптеку, занимает 8-10 лет и больше. Существуют следующие этапы:
1 этап- изучение физиологических и биохимических основ патологического процесса.
2 этап - синтез потенциально-активной субстанции.
3 этап- исследование биологических свойств на «простых» объектах, компьютерное моделирование.
4 этап - доклинические исследования на животных.
5 этап - клинические исследования (с участием человека - 4 фазы).
Клинические исследования- это один из наиболее важных этапов разработки и внедрения в практику нового лекарства. Они проходят 4 фазы.
Фаза 1
Первые испытания нового активного ингредиента на человеке, часто на здоровых добровольцах, которым обычно платят. Цель — установить предварительную оценку и «набросок» фармакодинамического/фармакокинетического профиля активного ингредиента у человека.
Фаза 2
На ограниченном числе пациентов (100-300 чел.) из этических соображений. Цель — показать активность и оценить краткос-рочную безопасность активного ингредиента у пациентов с болезнью или состоянием, для которого активный ингредиент предназначен.
Фаза 3
Испытания на больших (и по возможности различных) группах пациентов (1000-3000 человек и более), с целью определить краткосрочный и долгосрочный баланс безопасность/эффективность для лекарственных форм активного ингредиента и для того, чтобы определить его общую и относительную терапевтическую ценность. Должны быть исследованы профиль и разновидности наиболее часто встречающихся побочных реак-ций и специфические характеристики препаратов. Если результаты положительны, препарат регистрируется и выпускается на рынок.
Фаза 4
«Постмаркетинговые», пострегистрационные испытания. Ознакомление с лекарством врачей и пациентов. Данные продолжа-ют собираться для изучения долгосрочных эффектов, опреде-ления новых показаний к использованию. Например, для регистрации нового онкологического препарата, применяемого у безнадежных больных, может быть достаточно данных 2-й фазы, полученных, например, на 150 пациентах. Если хотя бы у половины из них продлилась жизнь, считается, что лекарство эффективно и нужно дать возможность как можно большему числу больных успеть воспользоваться им. Общетерапевтический препарат должен доказать, насколько большему числу пациентов он помогает в отличие от стандартной терапии.
Языком цифр:
• мировые расходы на разработку новых препаратов составляют -100 млрд. долл. в год
• расходы на клинические исследования ~ 50% от этой суммы
• около 500 лекарств в год подходят к 3 фазе, всего в разработке -10,000 препаратов
Где «испытывать» новинку?
Бытует мнение, что Россия и вообще страны третьего мира используются западными фирмами как полигон для испытаний новых лекарств. Мол, в развитых странах добровольцев найти трудно. У нас дешевле, и законы не так строги, как в цивилизованном мире. А народу в Азии и Восточной Европе много, здравоохранение бедное — и обычных-то лекарств на всех не хватает. В действительности все не совсем так. В России, где международные исследования успешно проводятся более 10 лет, применяются те же научные и этические стандарты. Как правило, проводится 3-я фаза исследований, когда о препарате уже многое известно, и он прошел доклинические испытания на животных, а также на небольшом числе пациентов. Что касается добровольцев, то и на Западе их достаточно. В Великобритании, например, до полумиллиона человек ежегодно участвуют в клинических испытаниях.
Между тем для местного здравоохранения участие в международных программах по исследованию передовых лекарств и методов — большой выигрыш. Это и солидная прибавка к бюджету клиник, с которыми работает зарубежная фармкомпания, и образовательные программы для врачей, обучение новым технологиям. Не говоря о том, что больные получают качественное лечение, последние достижения мировой фармацевтики.
«Пациенты»
Что заставляет людей соглашаться быть «подопытными кроликами»? Отнюдь не желание обогатиться. Ведь, как правило, оплачивается только участие здоровых добровольцев в первой фазе исследований. На других стадиях материальный стимул исключается. Решение об участии должно быть добровольным и независимым. Онкологические больные чаще всего соглашаются участвовать в исследованиях, потому что хотят успеть получить лучшее лечение: а вдруг что-то изобрели. В реальной жизни исследования так поставлены, что эти пациенты действительно имеют шансы, сходные или в перспективе лучшие по сравнению с традиционным лечением, особенно хорошую заботу, потому что все эти проекты связаны с передовыми технологиями в обследовании, наблюдении и печении. К примеру, в одном из российских онкоцентров проводится международное исследование препарата, который относится к молекулярной терапии, передовому направлению в онкологии. Лекарство предназначено для больных со стромальной саркомой, особым типом злокачественной опухоли желудка или кишечника. Раньше они умирали через 3-4 месяца, несмотря на операцию. Но чаще всего она даже была невозможна. А сегодня с помощью этого препарата больные живут годами, не имея проявлений болезни. В результате лечения опухоли превращаются в кисты, содержащие жидкость. Все это быстро развилось, и больные, которые участвовали или участвуют в программе, имеют совершенно очевидный выигрыш. Хотя еще продолжает собираться информация, больных тщательно наблюдают, уточняются дозы и т. д., важно, что у них уже есть этот препарат. Более того, кроме нового лекарства, пациентам, участвующим в исследовании, предоставляются и необходимые известные препараты, очень дорогостоящие, все бесплатно.
Компания-спонсор или клиника, как правило, берут на себя обязательство до конца вести своих пациентов, бесплатно обеспечивать лекарствами. Еще один аргумент «за» — желание послужить науке: даже если это не принесет пользу лично мне, это поможет другим в будущем. Правда, этот мотив может сработать не всегда.
Тем не менее риск всегда остается. Новые подходы, режимы, лекарства могут иметь непредсказуемые последствия — как хорошие, так и плохие. Самая большая неопределенность с потенциальным риском и пользой -во второй фазе клинических исследований. Поэтому важно получить все разъяснения, максимум информации, чтобы принять независимое решение.
«Исследователи»
На исследователя ложится ответственность за основные действия при проведении клинических исследований - представление адекватной информации участникам, получение информированного согласия, предоставление экспериментального лекарства пациентам, контроль побочных реакций и предоставление надежных качественных данных. Если по определенному проекту на клинической базе работает группа исследователей, один из них, как правило, наиболее авторитетный и опытный, становится главным исследователем. Если клиническое исследование является академическим, некоммерческим, то на него ложится административная и юридическая ответственность как на спонсора исследования. Рядовой же исследователь ответственен исключительно за вовлечение и ведение пациентов, участвующих в клиническом исследовании.
Существует практика, когда более опытные сотрудники, работающие в клинике, рутинно в свободное время (наличие которого входит в пожелания спонсора) обучают менее подготовленных коллег, или же для этого может быть приглашен специалист из другого центра.
Надлежащей клинической практике необходимо учиться
Соблюдение требований Надлежащей клинической практики (ССР) необходимо для разработки безопасных и эффективных лекарственных препаратов и является гарантом научного и этического обоснования исследования. В США соблюдение принципов ОСР обязательно с 1981-1982 гг., во Франции — с 1987 г., Скандинавские страны и Япония приняли такие правила в 1989 г. Стандарты 6СР сегодня являются необходимым условием проведения клинических испытаний в большинстве стран мира. С целью устранения необходимости повторного тестирования при разработке или усовершенствовании лекарственных средств при проведении Международных конференций по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICН) ведется разработка единых Международных рекомендаций по 6СР.
Гарантии безопасности
Хельсинкская декларация 1964г. и национальные законы стран Европы, Японии И США легли в основу общепринятого международного стандарта клинических испытаний — так называемых правил «хорошей клиничес-кой практики» — Good Clinical Practice (GСР). Любая компания-производитель, ученыймедик обязаны следовать им, если хотят, чтобы результаты их исследований были признаны международным сообществом. В частности, согласно этим нормам, все протоколы (программы) и идеи исследования до его начала обязательно обсуждаются в этическом комитете. Пациент чаще всего плохо разбирается в сути и смысле проводимых с ним медицинских манипуляций. Именно поэтому этический комитет должен решить: что принесет пациенту участие в эксперименте? Только убедившись, что исследование безопасно и права пациентов не нарушаются, он дает «добро» разработчикам.
«Этические комитеты».
До XX века этические вопросы медицинской и исследовательской деятельности зависели лишь от совести врачей, при недобросовестности которых имели место факты глобальных нарушений этики с серьёзнейшими последствиями для здоровья людей.
III век до Н. Э.
древнеримским врачам предписали испытывать новые лекарства только на осужденных к смертной казни преступниках.
XVI век
король Генрих II получил ранение глаза. Придворные медики выбили глаза четырем осуж-денным преступникам для изучения раны.
1769
врач Эдуард Дженнер испытал на детях соседей первую вакцину, заразив их безопасной для человека «свиной» оспой.
1805
японский хирург Сейшу Ханаока испытал на своей жене последствия применения наркоза (смесь из шести видов наркотиков и алкалоидов).
1899
в Пруссии издается первый в мире закон, запрещающий врачам ставить эксперименты на людях без их согласия
1930
в США прошло исследование естественного течения сифилиса у 400 больных, которые не подозревали об эксперименте.
1937
после испытания на простых покупателях нового противовирусного препарата сульфанила-мида в США погибли 107 человек.
В XX столетии печально известны испытания времён второй мировой войны на узниках фашистских концлагерей, исследования на психически больных в некоторых странах Европы, порицаемое общественностью 40-летнее исследование естественного течения сифилиса на чернокожем населении городка Таскеги (штат Алабама, США, 1933-1972 гг.). В последнем, на протяжении 40 лет, больным искусственно не назначалось необходимого лечения, несмотря на то, что существовали эффективные средства. Спустя годы, в апреле 1997 г. президент Билл Клинтон принёс им официальные извинения правительства США за государственную поддержку этого исследования. Жив в памяти людей факт проведения в США эксперимента по введению раковых клеток 22-м умственно невменяемым пациентам с целью проверки гипотезы об особенностях иммунной системы у больных этим заболеванием, как и введение чистого штамма вируса гепатита умственно отсталым детям интерната в США, штат Нью-Йорк с целью оценки последствий.
Классическим примером нарушения этики эксперимента является начало применения в 1937 г. без предварительных токсикологических исследований детской лекарственной формы сульфаниламидов на основе этиленгликоля. После поверхностной органолептической проверки фирма М.Е. Massengill (штат Оклахома) выпустила в аптечную сеть новую детскую форму, сладкую и приятную на вкус, в результате применения которой было зафиксировано 107 смертельных случаев. И, наконец, широко известный пример с талидомидом. В 1959-1961 гг. ФРГ и некоторые другие страны Европы пострадали от применения беременными женщинами этого снотворного препарата, что привело к рождению только в ФРГ более 10 тысяч больных детей с редуцированными конечностями, половина из которых погибли.
Таким образом, историей накоплен достаточно большой опыт неблаго-приятных последствий необдуманных экспериментов, который подтверждает необходимость регулирования этой сферы деятельности. Современная мировая история защиты прав испытуемых начинается с Нюрнбергского кодекса (1947г.), разработанного для Нюрнбергского военного трибунала в качестве стандарта, на основе которого проводились судебные заседания по экспериментам над людьми, осуществлёнными нацистами. Основные принципы этого документа и сегодня определяют этическую сторону проведения исследований. Первая статья кодекса провозглашает неотъемлемость добровольного согласия людей, привлекаемых в качестве испытуемых.
В 1964г. в Хельсинки (Финляндия) на 18-й Генеральной ассамблеи Все-мирной Медицинской Ассоциацией (ВМА) была принята Декларация: «Рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования». Эта Декларация затем была несколько раз обновлена - последний раз на 52-й Генеральной ассамблеей ВМА, Эдинбург (Шотландия), октябрь 2000 г. В 1997г. после проведения ряда конференций были подписаны «Международные гармонизированные трёхсторонние правила ССР» (ЮН ССР), которые с 1997 г. начали действовать в США, Европейском Союзе, Японии.
Международное сообщество на самом деле способно ввести эффективные ограничения на способы выполнения научных исследований, соблюдая равновесие между необходимостью исследований и уважением к человеческому достоинству подопытных. По определению, принятому в Европе, этические комитеты - это независимые организации, состоящие из профессиональных медиков и лиц немедицинских специальностей, несущих ответственность за обеспечение защиты прав и здоровья людей, участвующих в исследовании и гарантирующих защиту для общества в целом.
Итак, клинические исследования нам нужны. Все мы хотим воспользоваться лучшими достижениями науки, когда болеем. В Казахстане сегодня существуют благоприятные условия для проведения клинических исследований.
• Население более 15 млн.
• Политическая и экономическая стабильность
• Централизованная система здравоохранения
• Качественное медицинское образование
• Специализация медицинских центров
• Широта популяции пациентов
• Распространенность "treatment-naive" пациентов
• Ограниченный доступ к дорогостоящим медикаментам.
Разработана и совершенствуется законодательная база. Утвержден и введен в действие Государственный стандарт РК «Надлежащая клиническая практика» приказом Комитета по техническому регулированию и метрологии Министерства индустрии и торговли Республики Казахстан от 29 декабря 2006 года №557. В настоящем стандарте учтены основные нормативные положения международных документов: ICH GCP, Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH).Также в стандарте реализованы нормы законов Республики Казахстан от 09.11.04 г. №603-Н «О техническом регулировании», от 11.07.1997 г. №151-1 «О языках в Республике Казахстан», от 13.01.01 г. №522-11 «О лекарственных средствах», от 04.06.03 г. №430 «О системе здравоохранения» от 07.07.06 г. №170 «Об охране здоровья граждан».
Понимание важности и необходимости таких исследований есть не только со стороны ведущих фармацевтических компаний, но и со стороны Министерства здравоохранения РК, Комитета Фармации, Национального центра экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники, Ассоциации представительств фармацевтических фирм в РК, ведущих специалистов и видных ученых РК.
ЯЗЫКОМ ЦИФР
1. Объем продаж мирового фармрынка в 2006 году вырос на 7%, в абсолютном выражении составил- 643 млд. долларов США
2. На мировые рынки за 2006г.- начало 2007г. выведен 31 новый препарат
3. На конец 2006 г. в разработке находилось около 2075 новых молекул (на 7% больше предыдущего года)
4. III и IV фазы клинических исследований одновременно проходили 95 препаратов в области онкологии, 40 антивирусных ( в том числе ВИЧ) и 27 противоревматических
5. 27% всех разрабатываемых препаратов имеют биологическое происхождение
Б.Е. Вотчал писал: "Врач никогда не сможет эффективно помочь больному, если будет следовать только одной заповеди клятвы Гиппократа - не навреди, и забудет о другой - помоги..."
